1-2 درصد، میمونها 5/0-3 درصد، بزها 2 درصد، خوکها 5 درصد، گوسفند 5 درصد و گاوها 16 درصد است (آژانس مواد سمی و ثبت بیماری18، 1999). کادمیوم به طور عمده در دئودنوم و قسمت ابتدایی ژئوژنوم جذب میشود. سلولهای خاصی برای انتقال کادمیوم شناسایی نشدهاند و به نظر میرسد جذب ناخواسته از طریق مواد مغذی ضروری مانند آهن، روی، منگنز و سیستئین راه انتقال حد واسط کادمیوم به سلولهای لبه مسواکی روده باشد (زالوپس و احمد19، 2003). برای مثال کادمیوم میتواند بوسیله انتقال دهنده فلز دو ظرفیتی-120 جذب شود، که به صورت طبیعی واسط جذب آهن در جیره غذایی است. کادمیوم باند شده به پپتیدها و پروتئینها میتواند بوسیله آندوسیتوز وارد انتروسایت شود. مقدار جذب کادمیوم در روده بستگی به سطح آن دارد به طوریکه در سطوح بالا به صورت مؤثرتری جذب میشود (ماتسونو21 و همکاران، 1991). سطوح بالای کادمیوم اتصالات محکم بین انتروسیتهای رودهای را از بین برده و عملکرد اپیتلیال را دچار اختلال میکند. جیرههای حاوی سطوح بالای کلسیم، کروم، منیزیم یا روی جذب کادمیوم را کاهش میدهند (فولکس22، 1985). محل اصلی جذب کادمیوم در بخش ابتدایی روده کوچک است هرچند از بعضی قسمتهای دستگاه گوارش مخصوصاً در حضور نمکهای صفراوی میتواند جذب شود، این عنصر در محل جذب خود میتواند به میکروویلیهای روده آسیب بزند و باعث اختلال در جذب برخی از عناصر شود (پیگمان23 و همکاران، 1997). انتقال کادمیوم به درون سلولهای مخاطی24 روده کوچک احتمالاً اولین مرحله جذب است اما ممکن است این جذب به وسیله لیگاندهای با وزن مولکولی پایین مخصوصاً متالوتیونین انجام شود. معمولا انتقال کادمیوم از سلولهای مخاطی روده به جریان خون نسبت به عناصر ضروری کمتر میباشد (فوکس25 و همکاران، 1984). والبرگ26 و همکاران (1977)، گزارش نمودند که 30 درصد از کادمیوم مصرفی به وسیله سلولهای مخاطی روده جذب میشود اما فقط حدود 1 درصد آن از طریق سلولهای مخاطی به غشای سلولی آنها متصل میشود و به دنبال پوست اندازی27 این سلولها دوباره به درون دستگاه گوارش برمیگردد. به طور کلی جذب کادمیوم در مقایسه با کاتیونهای دو ظرفیتی از قبیل آهن و روی پایینتر بوده و تقریباً حدود 1 تا 5 درصد در اغلب گونهها میباشد و در گاو این مقدار تا 16 درصد بسته به مقدار کادمیوم جیره گزارش شده است (کلاسینگ، 2005).
2-2-2عوامل موثر بر جذب کادمیوم
جذب کادمیوم در خوراکهای مختلف بستگی به وضعیت مواد معدنی آن خوراک دارد به طوریکه جذب کادمیوم در خوراکهای حاوی مقادیر بالای روی، آهن و کلسیم پایین میباشد، در صورتیکه پایین بودن این مواد در جیره باعث افزایش جذب کادمیوم میشود (فلیپس28 و همکاران، 2005). بعلاوه، گزارش شده که کادمیوم برای ورود به درون سلول میتواند از سیستم انتقال عناصری از قبیل روی، آهن و کلسیم (شکل 1-2) استفاده کند. روی و مس از طریق تولید متالوتیونین باعث کاهش جذب کادمیوم میشوند (بروژوکا و همکاران، 2001).
شکل 2-1 مسیر ورود کادمیوم به درون سلول از طریق سیستم انتقال برخی از عناصر
2-2-3 انتقال و توزیع
پس از جذب، کادمیوم به درون خون انتقال یافته و به طور عمده با آلبومین و به مقدار کمتر با گلوبولین، متالوتیونین، سیستئین، گلوتاتیون یا بطور مستقیم با سلولها باند میشود (زالوپس و احمد، 2003). کادمیوم در سرتاسر بدن توزیع شده و بیشترین غلظت آن در کلیه و کبد میباشد، که میتوانند بیش از نیمی از کل کادمیوم بدن را در بر گیرند. در ابتدا کبد بیشترین مقدار کادمیوم را جذب میکند اما بعد از چند روز کادمیوم موجود در کبد آزاد شده و بوسیله کلیه جذب میشود. بنابراین کلیه به طور معمول بیشترین غلظت از مقدار کادمیوم را نسبت به دیگر بافتهای بدن دارا میباشد. سطح کادمیوم خون حاکی از در معرض قرار گرفتگی اخیر میباشد، اما در مقابل مقدار کادمیوم ادرار شاخص بهتری از کادمیوم تجمع یافته در کل بدن میباشد (آژانس مواد سمی و ثبت بیماری، 1999).
کادمیوم به صورت مؤثری به شیر یا تخممرغ انتقال نمییابد. مقدار انتقال یافته به مو اندک بوده و اندازهگیری آن در مو نمیتواند شاخص مناسبی برای در معرض قرار گرفتگی باشد (کومبز29 و همکاران، 1983). همچنین انتقال کادمیوم از طریق جفت ناکارآمد بوده و سطوح موجود در جنین بطور قابل توجهی نسبت به سطوح مادری کمتر میباشد (اسمیت30 و همکاران، 1991). بزهای آبستنی که با جیرههای حاوی سطوح بالای کادمیوم تغذیه شدند در طول دوره آبستنی و شیردهی، کادمیوم قابل توجهی را به بزغالهها انتقال ندادند (تلفورد31و همکاران، 1984).
کادمیوم به راحتی با گروههای آنیونیک بخصوص گروههای سولفیدریل پروتئینها و دیگر مولکولها تشکیل کمپلکس میدهد. متالوتیونین یک پروتئین با وزن مولکولی پایین بوده و حاوی مقدار زیادی سیستئین میباشد و توانایی تشکیل باند با 7 اتم کادمیوم به ازای هر مولکول را داراست. کادمیوم یک القا کننده قوی تولید متالوتیونین است و همچنین کادمیوم نرخ تجزیه این کلاتور درون سلولی را کاهش میدهد (لارین و کلاسینگ32، 1990). کادمیوم در متالوتیونینی که بیشتر تولید شده جایگزین روی و مس، از تولید قبلی متالوتیونین میشود. متالوتیونین در تنظیم سرنوشت کادمیوم در بافتها بوسیله اثر گذاری بر روی مدت زمان باقی ماندن آن در بافت و کاهش سمیت سلولی آن اهمیت دارد. کلیه عمدهترین محل تولید متالوتیونین بوده و در نتیجه کادمیوم در آنجا بیشتر تجمع مییابد (کلاسن و لیو33، 1998). کادمیوم بعد از جذب در پلاسما به گاماگلوبولینها متصل میشود و به سمت کبد منتقل میشود، همچنین کادمیوم نیز میتواند با آلبومین، هموگلوبین و متالوتیونین متصل شده (نتری34 و همکاران، 1974) و از این طریق وارد کبد شود. کادمیوم بعد از ورود به کبد موجب تولید متالوتیونین شده و به این پروتئین متصل گردیده و سپس وارد کلیه میشود و در درون نفرونهای کلیه متراکم شده، به وسیله سیستم لیزوزیمی از متالوتیونین جدا میشود مقدار کمی از متالوتیونین (حدود 10 درصد) بازگرداننده میشود و معمولاً آسیب لولههای کلیوی زمانی اتفاق میافتد که مقدار متالوتیونین در این سلولها به اندازه کافی نباشد که به دلیل افزایش رادیکالهای آزاد کادمیوم در این سلولها میباشد(اسکویبس35، 1996).
2-2-4 دفع
دفع کادمیوم از بدن به آرامی صورت پذیرفته و کم و بیش 009/0 درصد آن از طریق ادرار و 007/0 درصد از طریق مدفوع دفع میگردد. بیشترین مقدار کادمیومی که در روده ها وجود دارد از ترشح کادمیوم توسط سلولهای کبدی به درون صفرا حاصل میگردد. کمپلکسهای پروتئین-کادمیوم در گلومرول فیلتر شده و در ادامه بوسیله قطعه سلولهای S1 و S2 لولههای پیچ خورده پروکسیمال بازجذب میشود (دوریان36 و همکاران، 1995). کادمیوم در این منطقه از قشر کلیه تجمع یافته و این ناحیه مستعد نکروزیس میباشد. نیمه عمر کادمیوم در جوندگان بسیار طولانی است و تخمین زده میشود از چندین ماه تا یک سال یا بیشتر باشد (آژانس مواد سمی و ثبت بیماری، 1999). نیمه عمر زیستی کادمیوم در سگهایی که 1، 3، 10 یا 50 میلیگرم بر کیلوگرم کادمیوم در غذای آنها وجود داشته بین 1 تا 2 سال است. به دلیل پایین بودن نرخ دفع این عنصر، کادمیوم با افزایش سن تجمع مییابد و حیوانات مسن حتی اگر سطوح پایینی از آن در جیره غذایی یا آب آشامیدنی آنها وجود داشته باشد، سطوح قابل توجهی از کادمیوم در کلیههایشان دارند (ماتسونو37 و همکاران، 1991). مسیر اصلی دفع کادمیوم از طریق مدفوع میباشد، عموماً دفع کادمیوم از طریق ادرار کم بوده اما با افزایش مقدار کادمیوم در جیره بر مقدار آن افزوده میشود. افزایش مقدار روی جیره ممکن است جذب و ذخیره کادمیوم را در بافتهای مختلف کاهش دهد (برژوکا و همکاران، 2008).
2-2-5 مکانیسم سمیت
تصور بر این است که اثرات سمی کادمیوم بوسیله یونهای آزاد آن صورت میپذیرد، و کادمیوم باند شده به متالوتیونین بطور معمول از فعالیت کمتری برخوردار است (گویر38 و همکاران، 1989). مکانیسمهای سمیت کادمیوم بر اساس غلظت کادمیوم و نوع سلول تغییر میکند اما بطور کلی کادمیوم در اکسیداسیون و احیای سلول اختلال ایجاد کرده و این اختلال ناشی از شباهت ساختاری کادمیوم با کلسیم، روی و دیگر کاتیونهای دو ظرفیتی میباشد (پینوت39 و همکاران، 2000). فعالیت اکسایش و کاهش کادمیوم آنتیاکسیدانها و گلوتاتیون را تخلیه کرده و موجب تنش اکسیداتیو، افزایش پراکسیداسیون چربی و اختلال در ترکیب چربیهای غشا میشود (ژو40 و همکاران، 2003). کادمیوم بر عملکرد غشا گلومرولار بوسیله تخلیه پلیآنیونها و دخالت در پتانسیل غشا اثر میگذارد (کاردناس41 و همکاران، 1992). کادمیوم افزایش اکسیژنهای فعال واسطه را موجب گردیده که میتواند منجر به کاهش تولید DNA و شکسته شدن رشتههای آن شود. یونهای کادمیوم جایگزین روی و دیگر فلزات در محلهای باند شده با بسیاری از متالوپروتئینها شده و در ساختار و عملکردشان اختلال ایجاد میکنند. در بیضهها کادمیوم با دخالت در رونویسی پروتئینهای حاوی روی، منجر به آپوپتوزیس میشود (ژو و همکاران، 1999). کادمیوم با اثر گذاری بر اجزای رونویسی موجب بیان یکسری از ژنها شامل متالوتیونین، هم اکسیژناز و پروتئینهای شوک حرارتی میشود. کادمیوم همچنین اثرات استروژنیک نیز دارد که بوسیله باند شدن به گیرندههای استروژن اعمال شده و سبب اختلال در تولیدمثل و بلوغ زودرس در پستانداران میشود (استویکا42 و همکاران، 2000). کادمیوم میتواند در کانالهای کلسیم نفوذ کرده یا آنها را مسدود کند و همانند کلسیم آزاد در سلول عمل کرده و در نتیجه در تنظیم عملکرد سلول اختلال ایجاد میکند (جانسون43 و همکاران، 2003). میتوکندری مستعد سمیت کادمیوم است. کادمیوم با گروههای تیول پروتئینها در غشای این اندامک باند میشود. عدم فعالیت گروه تیول منجر به استرس اکسیداتیو و دپولاریزاسیون غشا میشود. اختلال در عملکرد میتوکندری سبب عدم تولید ATP و مرگ نکروتیک سلول میگردد. در بعضی از انواع سلول، کادمیوم سبب ترشح آنزیمهای میتوکندریایی شده و در نهایت مرگ آپوپتوتیک را موجب میشود. بنابراین با توجه به نوع سلول کادمیوم هم مرگ سلولی آپوپتوزیس و هم نکروتیک را پدید میآورد (پینوت و همکاران، 2000).
آسیب ناشی از کادمیوم به عوامل متعددی بستگی دارد که شامل مقدار کادمیوم، مسیر و زمان در معرض قرار گرفتگی هستند. برای درک نوع مکانیسم سمیت کادمیوم مهم است که بدانیم چگونه کادمیوم به سلول انتقال مییابد. در همین زمینه اثرات متقابل بین کادمیوم با مولکولهای با وزن مولکولی پایین، تیولهای درون سلولی (مانند کلوتاتیون و متالوتینئین) و نوکلئوفیلهایی که محل باند شدن بر روی پروتئین بوده و نقش حیاتی در هموستازی سلول ایفا میکنند اهمیت بسیاری دارد (رادولف و همکاران، 2003).
مور44 و همکاران (1973) نشان دادند که 60 درصد از جذب کادمیوم بوسیله تنفس به دستگاه گوارشی انتقال مییابد. جذب ریوی کادمیوم نسبت به جذب دستگاه گوارش تاثیر گذارتر است. یکی از رویههای انتقال کادمیوم که در سالهای اخیر ارائه شده و مورد توجه بسیاری از پژوهشگران قرار گرفته این است که جذب انتخابی کادمیوم در بعضی اندامها شامل مکانیسمهایی است که کادمیوم با آنها از طریق اثر گذاری بر پروتئین غشا از طریق مسیرهای انتقال عناصر ضروری مانند کلسیم، آهن و روی به درون اپیتلیوم سلول هدف وارد میشود (کلاسینگ و همکاران، 2005).
2-2-6 مکانیسمها و اثرات مولکولی سلولی کادمیوم
بعد از ورود کادمیوم از طریق ریهها رودهها به چرخه سیستماتیک، بیشتر کادمیوم خون به پروتئینهای پلاسما مانند آلبومین و فریتین باند شده و سپس اندامهای هدف انتقال مییابد. با توجه به وابستگی بالای کادمیوم به گروههای سولفیدریل در مولکولهای زیستی، مسیر دیگر انتقال کادمیوم در خون با سیستئین گلوتاتیون (GSH) و دیگر مولکولهای حاوی تیول همراه است. در طول ساعات اولیه پس از قرار گرفتن در معرض کادمیوم بیشترین مقدار جذب شده بوسیله کبد که اندام اصلی در این رابطه است، صورت میپذیرد. در آزمایشی بر روی موش بوسیله زالوپس و بارفوس45، (2002) نشان داده شد که کبد به طور کاملاً موثر کادمیوم